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四神经肽（第1页）

“沈渔邨精神病学（第6版）（..）”！

第三节

精神障碍的生化机制

随着现代各种生物学技术的发展和推广运用，尤其是医学基础科学如神经解剖、神经生化、神经生理、病理、内分泌和免疫学的发展，使人们对脑结构、功能及其与行为的关系有了越来越深刻的认识，逐渐将人类正常和异常的行为表征与大脑神经元的活动密切联系起来。近年来，迅速发展的分子生物学和日臻完善的各种神经成像技术使人们对脑在各种疾病状态时的结构和功能的改变有了更为精细和直观的认识。

中枢神经系统是一个极其复杂又高度统一的整体，成亿的神经元以神经化学物质传递的方式相互作用，共同维持、协调这一系统的功能，而中枢神经系统又与神经内分泌和免疫等系统相互作用，共同维持机体内环境的稳定性，并对外环境的刺激做出相应的反应，从而维持机体正常状态，包括正常的心理状态。任何原因导致的中枢神经系统结构和功能的改变以及与其他系统相互关系的失衡，均可表现出精神活动和（或）行为的异常。神经化学物质对维持人类正常精神活动起着极其重要的作用，其功能改变则与精神疾病的发生有重要关系，虽然目前精神疾病的病因尚未充分阐明，但神经生化的研究对探讨精神疾病的病因、开发新的治疗和干预方法将起积极的推动作用。

一、中枢神经递质

中枢神经系统亿万神经元是以化学物质传递的方式进行信息交流和相互作用的，这种化学物质即为中枢神经递质。

（一）神经递质的必要条件

1.存在于神经末梢。

2.存在于突触前囊泡，有前体、合成和分解代谢的酶系统。

3.刺激突触前神经细胞时，从突触前释放。

4.突触后膜存在相应的受体，有特异性的激动剂和拮抗剂。

5.具有特异性的机制从突触间隙移除，包括在突触间隙降解或被突触前膜摄取。

（二）神经递质分类

1.胆碱类

乙酰胆碱。

2.单胺类

①儿荼酚胺：多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素；②吲哚胺：5-羟色胺。

3.氨基酸类

①兴奋性氨基酸：谷氨酸、门冬氨酸；②抑制性氨基酸：γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸。

4.神经肽类：

下丘脑释放激素类、神经垂体激素类、阿片肽类、垂体肽类、脑肠肽类、其他肽类。

5.气体类

一氧化碳、一氧化氮。

（三）与精神障碍相关的一些主要中枢神经递质神经通路、受体的特点

神经递质的传递异常假说在精神分裂症的病理机制中一直受到重视，因为大多数抗精神病药物通过改变神经递质传递而发挥治疗作用。新药的研发也把视角集中在递质的传递和递质受体的功能和结构上。应注意的是，神经递质并不总是单一生成于某种神经元和进行投射。新的研究发现，一种神经元细胞内可以有两种或更多种神经递质共存。这种共存现象可以是在同一种神经细胞内含有从相同前体物质产生出来的神经递质，也可以来源于完全不同前体的神经递质共存于一种神经元内。在中枢神经递质中，以下递质得到较多关注。

1.多巴胺（dopamine，DA）

（1）中枢多巴胺的神经通路

脑内DA传递主要有4条通路：黑质纹状体通路、中脑边缘系统通路、中脑皮层通路、漏斗结节通路。而中脑边缘系统和中脑皮层通路与精神分裂症关系密切。

中枢多巴胺主要存在于①黑质纹状体系统：起源于黑质，主要向纹状体背部投射，这一投射系统与机体的运动功能关系密切。除含有DA外，还含有另外的垂体递质，如胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）和神经降压素。②新边缘系统：起源于大脑腹侧背盖区的细胞群，向纹状体的腹侧投射，并有部分细胞发出纤维达到杏仁核、侧隔区、梨状皮层、内嗅区和额叶皮层。此投射系统与人类情感活动的关系比较密切。③漏斗结节系统：包括下丘脑下跌隆起的弓状核、室周核和下丘脑核的细胞，投射到漏斗和垂体中后部。此系统主要与神经内分泌功能关系密切。④间脑脊髓系统：神经元位于下丘脑的后部，发出神经纤维下行至脊髓的背角和中间侧索的细胞。

（2）多巴胺能受体

DA能受体至少可分为两大家族：D1（包括D1和D5）通过激活耦联蛋白Gs进一步激活腺苷酸环化酶，而D2（包括D2、D3和D4）通过Gi与腺苷酸环化酶呈负性耦联。经典抗精神病药物对D1和D2都有亲和力，但它们对D1的阻断作用很弱，而对D2有很强的阻断作用。DA的前体物质来源于食物中的酪氨酸，在限速酶酪氨酸羟化酶的作用下生成左旋多巴，后者又在多巴胺脱羧酶的作用下生成DA，DA在脑内主要在单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）的作用下降解成为高香草酸（HVA）并排出体外。

（3）多巴胺系统功能异常

研究表明，中枢DA功能与人类的精神活动关系非常密切，特别是中脑边缘系统DA功能过高可能与精神分裂症的阳性症状有关，而前额叶DA功能不足则可能与精神分裂症的阴性症状及认知损害有关。

DA系统功能异常假说从两方面解释精神分裂症临床特征：①先出现阴性症状后有阳性症状——从中脑腹侧背盖部到前额皮质的中脑皮质通路DA神经元原发性缺失，或前额皮质背外侧D1受体功能原发性低下，表现为阴性症状和认知障碍；前额皮质发出谷氨酸能神经纤维到边缘系统，通过N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-asparticacidreceptor，NMDA）受体激动γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）能中间神经元，最终抑制边缘系统。当前额皮质功能低下时，这种抑制功能减退，边缘系统DA能（主要为D2受体）脱抑制，引起阳性症状。②先出现阳性症状——大脑发育成熟前，皮质边缘NMDA-GABA通路受损，在发育期，该功能尚能被代偿（例如增加谷氨酸能纤维的数量和功效），但发育成熟以后，该代偿能力不能进一步增强，出现失代偿，表现为阳性症状。如果这种损伤较重，失代偿早，起病就早；如果这种损伤轻，失代偿晚，起病就晚，这可解释：为什么起病越晚，预后越好。如果皮质边缘NMDA-GABA通路受损较重，无须社会心理因素促使即可发病；如果这种损伤较轻，需有社会心理因素才会诱发疾病。起病机制为社会心理因素刺激杏仁核兴奋，引起强烈情感体验，并激活中脑边缘DA能通路，促进边缘系统DA能神经元脱抑制性兴奋，引起阳性症状。这可解释：为什么由社会心理因素促发者预后较好。当中脑边缘DA通路功能增强时，由于体内平衡机制，单胺氧化酶活性也相应增强，自身氧化活性增强，自由基增加；后者不断与膜脂质结合，破坏膜结构，终致细胞膜破裂、神经元死亡，从而导致DA能系统功能低下。当中脑边缘DA通路功能低下时，阳性症状减轻；中脑皮质DA通路功能低下时，阳性症状和认知障碍加重。

诸多药理学证据分别阐明了DA受体不同亚型与精神分裂症的关系。单用D1受体拮抗剂或联用D2受体拮抗剂可能有抗精神病作用。灵长类动物口服D1受体拮抗剂SCH-39166，有抗精神病作用但无锥体外系不良反应。抗精神病药的临床效价与D2受体亲和力密切相关，但不是抗精神病作用的唯一机制。氯氮平D2受体结合率仅为38%～63%，而典型抗精神病药高达70%～90%，但氯氮平的抗精神病效应却优于或等于典型抗精神病药；基底节的D2受体涉及黑质纹状体系统，D3受体涉及中脑边缘系统，精神分裂症的纹状体腹侧D3受体向上调节，导致纹状体-苍白球-丘脑-皮质边缘环路功能改变，引起精神病症状，抗精神病药可能通过下调D3受体治疗精神病症状；尸检发现，精神分裂症患者死后脑组织D4受体增加，有学者推测氯氮平可能通过阻断D4受体而抗精神病，但用选择性D4受体拮抗剂L-745、870治疗精神分裂症疗效并不明显。

2.5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）

（1）中枢5-羟色胺的神经通路

5-HT的神经元主要集中于脑干的中缝核，细胞群大部分集中在中线上。起源于中脑的喙区末端和背部，广泛健在于前脑；中缝核还发出一些纤维投射到小脑；延髓的5-HT细胞有纤维投射到脊髓，此外，在脑室的表面还有很密的5-HT神经丛，血管上也有5-HT的纤维。其他神经递质，如GABA、P物质、脑腓肽、促甲状腺激素释放激素（TRH）常与5-HT共存于中缝核，可能与5-HT同时释放。

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